应用结构方程分析关节置换后失血程度与血栓弹力图的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0026

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (3): 329-335.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0026

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应用结构方程分析关节置换后失血程度与血栓弹力图的相关性

张应彬¹，许杰¹，翁建豪^1，2，李登¹，蔡志清¹，黄玉麟¹，苏保华¹，马若凡¹

¹中山大学孙逸仙纪念医院关节外科，广东省广州市 510120；²中山大学临床医疗8年制2013级，广东省广州市 510275

出版日期:2018-01-28 发布日期:2018-01-28
通讯作者: 马若凡，硕士，主任医师，中山大学孙逸仙纪念医院关节外科，广东省广州市 510120
作者简介:张应彬，男，1990年生，广东省汕头市人，汉族，中山大学孙逸仙纪念医院骨科在读硕士，主要从事骨与关节疾病的诊治研究。
基金资助:
广东省科技计划项目(2014A020215009)

Association of thrombelastogram with postoperative hemorrhage after total joint arthroplasty by structural equation modeling

Zhang Ying-bin¹, Xu Jie¹, Weng Jian-hao^{1, 2}, Li Deng¹, Cai Zhi-qing¹, Huang Yu-lin¹, Su Bao-hua¹, Ma Ruo-fan¹

¹Department of Joint Surgery, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China; ²Grade of 2013, 8-year Program of Clinical Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275, Guangdong Province, China

Online:2018-01-28 Published:2018-01-28
Contact: Ma Ruo-fan, Master, Chief physician, Department of Joint Surgery, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China
About author:Zhang Ying-bin, Studying for master’s degree, Department of Joint Surgery, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China
Supported by:
the Science and Technology Program of Guangdong Province, No. 2014A020215009

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

血栓弹力图：反映血液凝固动态变化，通过测量期间发生的黏弹性变化，提供了凝血功能的综合评估，而不仅限于评估离散部分。通过测量在止血过程期间发生的黏弹性变化，从初始血小板-血纤维蛋白相互作用开始，通过血小板聚集，凝块强化和纤维蛋白交联到最终凝血溶解，血栓弹力图提供凝血级联的实时功能评价。主要指标包括：反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度。

结构方程模型：通用的多变量分析技术，结构方程分析容许自变量和因变量均含测量误差，增加了整体分析的统计功效，能用于处理传统因子分析难以处理一个指标从属多个因子或者考虑高阶因子等有比较复杂的从属关系的模型。此外，在结构方程分析中，除了上述参数的估计外，还可以计算不同模型对同一个样本数据的整体拟合程度，从而判断哪一个模型更接近数据所呈现的关系。

摘要

背景：髋、膝关节置换术后抗凝已列入围手术期处理指南，但应用抗凝药物存在出血风险，常规凝血试验仅针对辨识凝血的第一阶段，所提供出凝血状况的信息相对有限。血栓弹力图可进行凝血功能的综合评估，但其实用性不同研究所得仍不一致，尤其是对关节置换术后出血相关性方面的研究仍鲜见报道。

目的：探讨髋、膝置换术后血栓弹力图凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度值分布情况，同时分析其与总出血量之间的相关性，进一步提高抗凝策略的安全性和有效性。

方法：随机选取2015年8月至2017年3月于中山大学孙逸仙纪念医院行人工关节置换同时接受血栓弹力图检测的患者共148例，其中全髋关节置换患者76例，全膝关节置换患者72例。收集术后第1天血栓弹力图并计算围手术期总出血量，分别构建髋、膝关节置换组结构方程模型，探讨血栓弹力图4个指标与总出血量之间的相关性。

结果与结论：①针对髋、膝置换病例所构建的结构方程模型中，拟合结果近似误差均方根均小于0.08，拟合优度指数、调整拟合优度指数值均高于0.9；比较拟合指数、规范拟合指数均高于0.9；简约适配度指数均小于2，理论模型与数据匹配；②凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个值与总出血量之间存在相关性；③综上，血栓弹力图检测可作为预测髋、膝关节置换术后出血的有效工具。未来在此研究基础上所进行的深入研究将进一步验证其相关性，并为临床应用提供更广泛的信息。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0001-6956-1218(张应彬)

关键词: 血栓弹力图, 出血量, 骨科植入物, 人工假体, 关节置换, 关节成形术

Abstract:

BACKGROUND: Postoperative anticoagulant therapy after hip and knee arthroplasties has been included in the perioperative management guidelines. However, the application of anticoagulant drugs accompanies with the risk of bleeding. Routine coagulation tests provide limited information about the quality of clots because they identify only the first stage of clotting, while thrombelastography provides a comprehensive assessment of coagulation function. But its practicality remains controversial and the research for bleeding after joint replacement is little reported.

OBJECTIVE: To explore the distribution of thrombelastography parameters (time to initial fibrin formation, clotting time, α angle, and maximum amplitude) and to analyze the correlation of the four parameters with postoperative blood loss, thereby providing guidance for improving the safety and effectiveness of anticoagulant therapy.

METHODS: Totally148 patients with detection of thrombelastogram after arthroplasty from August 2015 to March 2017 in Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University were enrolled, including 76 cases of total hip arthroplasty and 72 cases of total knee arthroplasty. Thrombelastography data were collected on day 1 postoperatively, and the perioperative blood loss was calculated. Structural equation modeling of each group was constructed to investigate the relationship of four parameters and total blood loss.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) In the structural equation modeling of hip and knee arthroplasties, the root mean square error of approximation was less than 0.08, goodness-of-fit index, adjusted goodness-of-fit index, normed fit index and comparative fit index was all higher than 0.9, and Parsi-mony goodness-of-fit index was less than 2, so the theoretical model was matched with the data. (2) There was a correlation of postoperative hemorrhage with time to initial fibrin formation, clotting time, α angle, and maximum amplitude. (3) That is to say, thrombelastogram can be used as an efficient tool in predicting bleeding after hip and knee arthroplasties. Future study based on this research will further verify the correlation and provide more information for its clinical practice.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Thrombelastogram, Hemorrhage, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张应彬，许杰，翁建豪，李登，蔡志清，黄玉麟，苏保华，马若凡. 应用结构方程分析关节置换后失血程度与血栓弹力图的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(3): 329-335.

Zhang Ying-bin, Xu Jie, Weng Jian-hao, Li Deng, Cai Zhi-qing, Huang Yu-lin, Su Bao-hua, Ma Ruo-fan. Association of thrombelastogram with postoperative hemorrhage after total joint arthroplasty by structural equation modeling [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(3): 329-335.

图/表（结果） 8

2.1 参与者数量分析 按意向性处理，共纳入148例患者，其中包括人工全髋关节置换患者76例，人工全膝关节置换患者72例，所有纳入患者均成功施行关节置换手术，术后无出血等严重并发症，148例患者全部进入结果分析，无脱落。试验流程图见图1。

2.2 基线水平及出血情况 本研究髋、膝关节置换者2组病例一般情况见表1。2组间关于年龄、体质量指数和凝血指标等计量资料的区别通过Mann-Whitney U 检验、独立样本t 检验建议进行比较；对性别、卧床制动情况、药物和疾病史等计数资料通过卡方检验比较。如表1所示，组间就年龄、卧床制动情况、心肺病史方面差异无显著性意义。术前TEG所属4个指标差异无显著性意义。

统计髋、膝关节置换者2组病例术后均未予输血、补铁、促红细胞生成素等措施纠正贫血措施，术后失血总量、显性失血量及隐形失血量(见表2)，虽失血量有差异，但其百分比构成较为接近。2组患者失血总量、隐性出血量间的差异有显著性意义(P < 0.05)，而显性出血量2组间差异无显著性意义(P=0.50)。

2.3 术后第1天TEG 术后第1天所有入组患者均复测TEG，记录凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度值。术后第1天TEG 4个指数分布情况如图2，3所示，术后第1天患者凝血反应时间、凝固时间较正常值缩短，凝固角、血栓最大幅度稍增大。

2.4 结构方程模型 凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个观察值与总出血量之间的关系，使用结构方程模型进行分析，由于凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个观察变量存在相关性，故用构建潜在变量(indicator)的来消除观察变量的相关性，潜在变量可以避免重复抽取观察变量中相同的信息，仅抽取各观察变量中有差异的信息，保证了信息不会重复。根据理论研究，外因潜在变量Indicator为显性变量，其有凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度等4个测量变量，内因潜在变量(出血)为显性变量，观察变量为总出血量。潜在变量Indicator对内因潜在变量(出血)有直接的影响。E1-e5分别为观察变量凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度与总出血量的误差项，err1为内因潜在变量的误差项。因为内因潜在变量(出血)只有一个观察变量，需将观察变量总出血量的误差项的方差固定为1，且同时认为观察变量总出血量可以完全反映总出血量的特质，故将总出血量到总出血量的路径系数固定为1，见图4。

构建结构方程理论模型后，分别纳入髋、膝关节置换术后第1天TEG 4个变量与总出血量进入理论模型并进行拟合并研究凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个观察值与总出血量之间的关系。由表3可见，髋关节置换组潜在变量与4个观察变量标准化回归系数水平分别为：凝血反应时间=1.00(P < 0.05)，凝固时间=0.766(P < 0.05)，凝固角=-0.846(P < 0.05)，血栓最大幅度=-0.882(P < 0.05)。indicator和凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个值之间存在相关性。模型拟合结果绝对适配指数近似误差均方根为0.044小于0.08，拟合优度指数与调整拟合优度指数值均高于0.9；增值适配指数规范拟合指数值与比较拟合指数值均高于0.9；简约适配度指数χ²/df为1.540小于2。绝对适配指数、增值适配指数、简约适配度指数符合标准，理论模型与数据匹配的(见图5)。indicator与总出血量之间也存在相关性(标准化回归系数=0.445，CR=3.624，P < 0.05)。而由表4可见，膝关节置换组潜在变量indicator和凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个值之间也存在相关性。模型拟合结果绝对适配指数近似误差均方根为0.017小于0.08，拟合优度指数与调整拟合优度指数值均高于0.9；增值适配指数规范拟合指数值与比较拟合指数值均高于0.9；简约适配度指数χ²/df为1.540小于2。绝对适配指数、增值适配指数、简约适配度指数符合标准，理论模型与数据匹配(见图6)。indicator与总出血量之间也存在相关性(标准化回归系数=0.432，CR=3.297，P < 0.05)。

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引言

髋、全膝关节置换已经成为治疗诸多髋、膝部终末期关节疾患的常用治疗方式^[1-3]，随着该项技术的日益扩大和普及，置换后出现并发症的患者亦逐渐增多^[4-7]。下肢深静脉血栓形成是下肢关节置换后的常见并发症^[8-10]。在不进行预防的情况下，远端深静脉发生血栓的概率达40%-70%，而近端血栓发生的概率也在10%-20%^[11-13]。这其中1%-5%的病例会发生致命性的肺栓塞事件^[14]。术后应用低分子肝素抗凝已列入围手术期应用指南^[15]。但因药物预防深静脉血栓形成存在一定的出血风险，随着其广泛应用，围手术期失血量增加^[16-17]，为关节外科医生所注意。在根据指南应用过程中，也发现特殊人群的出血风险^[18-19]。如何找寻并评估有效的临床监控指标，在抗凝过程中降低深静脉血栓发生的同时，减少出血风险，从而减少血制品的应用，无论对患者本人还是从社会角度，均不无裨益。

常规凝血试验反映通过凝血内源性及外源性级联途径形成纤维蛋白的时间。然而，其反应过程主要在血浆中进行，局限了对全血中凝血动态过程反应的相关性。凝血是一个动态过程，其中涉及许多因素参与^[20-21]，常规凝血试验仅针对辨识凝血的第一阶段，所提供凝血的信息相对有限^[22]。

相比之下，血栓弹力图(thromboelastography，TEG)通过测量期间发生的黏弹性变化，提供了凝血功能的综合评估，而不仅限于评估离散部分。通过测量在止血过程期间发生的黏弹性变化，从初始血小板-血纤维蛋白相互作用开始，通过血小板聚集，凝块强化和纤维蛋白交联到最终凝血溶解，TEG提供凝血级联的实时功能评价^[23]。TEG于1948年由Hartert^[24]发明，20世纪80年代后开始应用于临床，是一种重要、准确、快速的临床出、凝血监测方法。初时，主要应用于指导肝脏及心脏手术患者围手术期成分输血的管理^[25-26]，近年来，拓展于药物监测和患者筛选的应用技术上^[27]。

基于TEG可检测血液高凝和低凝状态^[28-29]，可作为预测异常出血等并发症潜在有用工具。许多研究旨在探讨TEG中单变量对术后患者凝血状况的预测价值，造成所得结论偏颇。基于既往大多数的研究并未综合考虑4个TEG变量和结果之间的关联性，尤其是在针对关节置换病例所开展的研究工作中^[30-32]。因此，作者设计了此项研究，以获得关于中国人工关节置换群体TEG各指标变量分布变化，提出并检验TEG指标与围手术期出血事件相关的假设。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计 简单随机抽样对照试验。

1.2 时间及地点 于2015年8月至2017年3月在中山大学孙逸仙纪念医院骨关节科完成。

1.3 对象 2015年8月至2017年3月随机抽取行人工全髋关节置换及人工全膝关节置换病例，围手术期均监测TEG、常规凝血4项及血小板计数，共纳入148例患者，其中男61例，女87例；平均年龄(64.6±13.8)岁。患者的一般情况和血栓栓塞性疾病病史为基线内容采集；同时采集其心肺系统疾病、糖尿病、自身免疫性疾病史、抗凝药物使用史、卧床制动情况及肿瘤病史等内容。纳入患者对研究均知情同意，试验符合医学伦理学标准。课题是针对术后TEG、总出血量的测量。所有测量处理均合乎医学指引，对医疗常规并无违背。

纳入标准：行人工全髋关节置换及人工膝关节置换病例，围手术期均监测TEG、常规凝血4项及血小板计数；对研究方案均知情同意。

排除标准：严重的凝血功能异常；有其他出血危险的器官损伤(消化性溃疡、脑血管意外等)；严重肝、肾功能不全者。

1.4 方法

1.4.1 围手术期处理患者均由同一组手术医师完成手术，采用硬外麻醉方式，术后不留置硬膜外导管镇痛，术后置管引流，并记录24 h及48 h引流量，引流管于术后48 h拔除。麻醉恢复后行足、踝关节的主动背伸跖屈及旋转运动，同时行下肢肌舒缩锻炼，两至三天后患者在助行器辅助下行走，术后2周拆除伤口缝线。术后所有患者均预防性使用低分子肝素抗凝(依诺肝素钠，克赛，Sanofi-aventis France)；术后12 h予4 000 U皮下注射，而后每天使用相同剂量，至术后14 d，148例患者中术后无明显出血风险及血肿形成，无肝素减量或者暂停。

1.4.2 失血量各组分的计算所监测失血量包括失血总量、显性失血量及隐性失血量，其计算方法如下：

失血总量=术前血容量×(红细胞压积术前-红细胞压积术后)/术前和术后红细胞压积的均值^[33]。红细胞压积分别取术前及术后第4天进行计算。

术前血容量通过Nadler^[34]方法计算：

术前血容量(男性)=0.366 9×height(m)3+0.032 19× weight(kg)+ 0.604 1，

术前血容量(女性)=0.356 1×height(m)3+0.033 08× weight(kg)+ 0.183 3。

显性失血量=术中失血量+术后引流血量。术中失血量：其计算包括吸引器瓶中的液体减去术中冲洗液，合并纱布、血垫称量所得吸血量。

隐性失血量=总失血量-显性失血量。

1.4.3 凝血状态监测 TEG检测使用TEG^®5000型TEG仪(Haemoscope公司，美国)以及配套进口试剂，包括高岭土激活剂、0.2 mol/L氯化钙、普通杯、肝素酶杯、ADP&AA血小板图检测试剂、原厂质控(levelⅠ和 levelⅡ)。检测均严格按照仪器操作说明书进行。全部样本为清晨采取空腹静脉血后2-4 h内测定完毕，专人操作检测，结果解释参照操作说明书：凝血反应时间(R值)主要反映凝血因子活性，R值参考范围为5-10 min；凝固时间(K时间)反映凝血块的形成速度，K参考值为1-3 min；凝固角(ANGLE)代表血凝块形成的速率，参考值为53°-72°；血栓最大幅度(MA)与血小板及纤维蛋白原有关，血栓最大幅度参考值为50- 70 mm；凝血综合指数(CI)为TEG自动检测报告的参数之一，< -3为低凝，>+ 3为高凝。

1.5 主要观察指标 术前、术后1 d TEG凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度的变化情况。

1.6 统计学分析 采用 SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料用x(_)±s表示，用两个独立样本t 检验，Mann-Whitney U检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

结构方程模型(Structural Equation Modeling, SEM)用于分析TEG指标和子序列结果之间的关联性。SEM是公认的通用并强大的多变量分析技术。结构方程分析容许自变量和因变量均含测量误差，这增加了整体分析的统计功效。SEM能用于处理传统因子分析难以处理一个指标从属多个因子或者考虑高阶因子等有比较复杂的从属关系的模型。此外，在结构方程分析中，除了上述参数的估计外，还可以计算不同模型对同一个样本数据的整体拟合程度，从而判断哪一个模型更接近数据所呈现的关系^[35-37]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

TEG可对术后患者出凝血状况综合评估，从凝血酶激活一直到纤维蛋白溶解对凝血机制作出完整的分析。作者对纳入研究的髋、膝关节置换病例术后第1天进行TEG监测，收集研究TEG凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个指标与术后总出血量的关系，首次从结构方程模型上得出凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个指标与总出血量之间的关联性。据作者复习文献所得，本研究是首次针对国人所进行的TEG与关节置换后出血量相关性的研究。

相对于传统凝血常规监测，TEG可以准确、及时地监测从凝血开始至血块形成及纤维蛋白溶解的全过程，因此广泛应用于临床^[38-40]，它在对骨科不同类型手术围手术期高凝状态的评估方面得到越来越多的应用，包括髋关节置换、膝关节置换和创伤手术等^[41-43]。TEG在髋、膝关节置换有助于术后评估高凝状态、血小板功能和纤溶状态并提前采取更有效的干预措施。Yang等^[44]对关节置换病例术后动态检测TEG，认为是一种监测凝血状态的有效工具。Holcomb等^[45]通过对比研究1947例创伤患者，发现TEG相对于凝血常规，能够更加快速、便宜和有效地检测凝血状态。Wilson等^[46]通过TEG研究250例股骨近端骨折术后的患者，发现TEG股骨近端骨折术后高凝是导致血栓形成的主要因素。尽管TEG在临床上广泛应用，并且相对于凝血常规有优势，但是同时也有学者对TEG的作用持不同的观点，Vig等^[47]认为TEG 30 min内测定凝血情况，然而血标本在30 min内发生变化，无法反映当时的凝血状态；同时也有研究认为TEG无法检测由血小板与血管内皮相互作用异常导致的血小板功能障碍，并且其正常值范围较大，敏感性较低^[48]。

针对上述对TEG监测作用的不同观点，作者认为出凝血是多因素参与的动态过程，孤立的评价TEG的单项指标有其局限，McCrath等^[49]发现TEG血栓最大幅度值可以预测术后血栓并发症的发生，比传统的心脏危险指数更加准确。但是，Bai等^[50]通过对403例高龄患者TEG血栓最大幅度值的研究，发现TEG血栓最大幅度值预测仅与其中36例患者的高凝状态相符，而有65例患者血栓最大幅度值是正常的，却出现血栓并发症。由此，孤立的应用血栓最大幅度去评估带来研究结果的差异。在本研究中，为免重蹈覆辙，综合TEG各指标、作为总体进行研究，这得益于结构方程的构建。通过结构方程，构建潜在变量(indicator)的来消除凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度观察变量的相关性，潜在变量可以避免重复抽取观察变量中相同的信息，仅抽取各观察变量中有差异的信息，保证了整合信息不会重复。应用结构方程模型对术后第1天TEG 4个指标及总出血量的相关性进行对比研究发现，髋关节置换组潜在变量与4个观察变量标准化回归系数水平分别为：凝血反应时间=1.00(P < 0.05)，凝固时间=0.766(P < 0.05)，凝固角=-0.846(P < 0.05)，血栓最大幅度=-0.882 (P < 0.05)，凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个值与总出血量之间存在相关性，同样的，膝关节置换组也可从结构方程模型上发现凝血反应时间、凝固时间、凝固角、血栓最大幅度4个值与总出血量之间存在相关性。

本研究依然存在局限。首先，作为一项医疗记录数据型研究，尽管尽可能地尝试收集对于研究有潜在意义的综合数据，但或许依然存在一些被忽视的潜在变量。另一个局限在于本研究仅限在一间医院病例进行，病例数只有148例。这个结论需要在未来的多中心、前瞻性的纵向研究中被进一步检验。

在这项研究中，作者使用了结构方程建模来显示在髋、膝关节置换人群中，TEG与出血事件之间的关联。第一次应用结构方程模型明确TEG与出血事件之间的关联是有统计学意义的。基于此，为未来的深入研究指明了方向。

对于TEG的实用性，仍需要进一步的发现并进行评估，以对于髋、膝关节置换术后出血与血栓形成的预测及治疗制定最佳治疗方案，进一步提高抗凝策略的安全性和有效性。综上所述，TEG可检测血液高凝和低凝状态，能够有效地评估髋、膝置换术后凝血状态，可作为预测异常出血等并发症的有用工具。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

应用结构方程分析关节置换后失血程度与血栓弹力图的相关性

Association of thrombelastogram with postoperative hemorrhage after total joint arthroplasty by structural equation modeling

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